Huy Gia Thái hậu có nguyên danh là Nguyễn Thị Hằng (阮氏恒), cũng lại chép là Hằng (晅) hoặc Huyên (萱), người ở trang Gia Miêu ngoại, huyện Tống Sơn, là con gái của Trinh quốc công Nguyễn Đức Trung, người có công trong việc đưa Lê Thánh Tông lên ngôi. Lê Thánh Tông khi còn là hoàng tử, trong một lần đi dạo chơi bên bờ sông Tống Sơn – Thanh Hóa chợt thấy bà, một cô gái xinh đẹp đang ngồi vo gạo dưới bến. Tức cảnh sinh tình, Lê Thánh Tông bèn ra một vế đối:

"Gạo trắng nước trong, mến cảnh lại càng thêm mến cả…".

Câu đối bỏ lửng như một lời ngỏ ý khéo léo khiến người ta phải rung động. Bà nghe thấy khúc khích cười rồi đối đáp lại:

"Cát lầm gió bụi, lo đời đâu đấy hãy lo cho…".

Câu đối vừa cho chàng trai một chút hy vọng nhưng vừa là một lời trách người con trai phải biết lo việc đời trước khi lo duyên, thế mới xứng là đấng nam nhi.

Nghe lời đối đáp ấy, trái tim vị hoàng tử trẻ loạn nhịp và thầm nghĩ sao trên đời lại có người con gái tài sắc vẹn toàn đến vậy. Lê Thánh Tông quyết phải chinh phục bằng được đóa hoa quý giá này.

Hoàng tử dò hỏi mãi, mới biết bà tên là Nguyễn Thị Hằng, là con của tướng Nguyễn Đức Trung. Mà vợ của vị tướng này lại là bạn thân của mẹ hoàng tử. Đã có duyên gặp gỡ nay lại được thêm duyên phụ mẫu vun đắp. Mối tình của hoàng tử Lê Thánh Tông và bà nhanh chóng đơm hoa kết trái. Tháng 7, năm Quang Thuận thứ nhất (1460) bà được Lê Thánh Tông phong làm Sung nghi (充儀), cho ở Vĩnh Ninh cung để vua luôn được gần bên người đẹp. Bà cũng được Thánh Tông yêu quý nhất trong số các cung nhân. Lúc này hoàng đế còn trẻ tuổi, rất đa tình và chưa có con trai.

Khi đó, Quang Thục hoàng thái hậu đã từng cầu đảo, sai ông Đức Trung đến cầu ở am Từ Công núi Phật Tích, chiêm bao thấy đến trước mặt thượng đế cầu hoàng tự. Thượng đế phán: Cho sao Thiên Lộc làm con Nguyễn thị. Nói rồi cho ẵm đến ngồi ở trước. Bấy giờ, bà đương ở cung Vĩnh Ninh, tức thì có mang. Đến khi đủ ngày tháng, chiêm bao thấy rồng vàng từ trên trời sa xuống, bay vào trong phòng, một lát sau thì sinh ra Lê Tranh (黎鏳). Đó là ngày 10 tháng 8, năm Quang Thuận thứ 2 (1461).

Năm Quang Thuận thứ 3 (1462), tháng 3, sách lập Lê Tranh làm Hoàng thái tử. Năm Hồng Đức thứ nhất (1470), Nguyễn Sung nghi được tấn phong làm Quý phi; càng được hưởng vinh sủng, cho quản lý mọi việc trong hậu cung. Hoàng đế lúc đó có ý phong bà làm Hoàng hậu, nhưng sợ họa ngoại thích nên lại thôi.

Năm Hồng Đức thứ 28 (1497), Lê Thánh Tông qua đời, thái tử Lê Tranh kế vị, sử gọi là Lê Hiến Tông. Theo Đại Việt sử ký toàn thư, khi Thánh Tông bệnh nặng, bà dù bị xa lánh vẫn cố xin gặp, và bà đã hạ độc khiến Thánh Tông qua đời nhanh chóng sau đó. Việc này trong Đại Việt thông sử của Lê Quý Đôn không ghi lại. Sau khi lên ngôi, vua Hiến Tông tôn bà làm Trường Lạc Thánh Từ hoàng thái hậu (長樂聖慈皇太后), để ở cung Trường Lạc và phụng dưỡng rất chu đáo.

Năm Cảnh Thống thứ 8 (1504), Lê Hiến Tông chết sau 7 năm trị vì. Hoàng thái tử Lê Thuần lên ngôi, tức Lê Túc Tông, tôn bà làm Thái hoàng thái hậu (太皇太后). Nhưng Túc Tông yểu mệnh, trị vì chưa đầy 1 năm thì mất (17 tuổi).

Trong triều xảy ra tranh chấp việc kế vị, vì Túc Tông không có con trai để kế vị, khi lâm chung ông đã chỉ định người anh thứ 2 là Lê Tuấn, nhưng Trường Lạc thái hậu cho rằng Lê Tuấn là con của người đàn bà thấp hèn, không đáng để lên ngôi. Thái hậu muốn lập Lã Côi vương (không rõ tên) lên ngôi, nhưng Nguyễn Nhữ Vi và Nguyễn Kính phi muốn lập Lê Tuấn. Nhữ Vy đã bèn nghĩ cách lừa Thái hậu đi đón Lã Côi vương, còn mình đóng cửa thành, nhanh chóng đưa Lê Tuấn lên ngôi. Thái hậu khi quay về rất không vui.

Lê Tuấn lên ngôi, tức Lê Uy Mục, tôn bà làm Trường Lạc Thánh Từ thái hoàng thái hậu (長樂聖慈太皇太后).

Ngày 8 tháng 4, năm Đoan Khánh thứ nhất (1505), Uy Mục Đế sai người giết chết Thái hoàng thái hậu tại chính tẩm của bà, lúc đó bà thọ độ 65 tuổi. Ngày 27 tháng 4, năm đó, Uy Mục Đế truy tôn thuỵ hiệu cho bà là Huy Gia Tĩnh Mục Ôn Cung Như Thuận Thái hoàng thái hậu (徽嘉靜穆溫恭柔順太皇太后), an táng ở khu sơn lăng nay là Lam Sơn, Thanh Hóa.

Sau, Uy Mục Đế đã giết quan Lễ bộ Thượng thư là Đàm Văn Lễ và quan Đô ngự sử là Nguyễn Quang Bật, vì lẽ rằng khi Hiến Tông mất, bà Thái hậu và hai người này có ý không chịu lập Uy Mục.